O romance é narrado através de cartas escritas pelo capitão Robert Walton para sua irmã enquanto ele está ao comando de uma expedição náutica que busca achar uma passagem para o Pólo Norte. O navio sob o comando do capitão Walton fica preso quando o mar se congela, e a tripulação avista a criatura de Victor Frankenstein viajando em um trenó puxado por cães. A seguir o mar se agita, liberando o navio, e em uma balsa de gelo avistam o moribundo doutor Victor Frankenstein. Ao ser recolhido, Frankenstein passa a narrar sua história ao capitão Walton, que a reproduz nas cartas a irmã. A história do capitão Walton é chamada de narrativa moldura (às vezes também narrativa quadro), onde uma história contém outra. Victor Frankenstein começa contando de sua infância em Genebra como filho de um aristocrata suíço e adolescência como estudante autodidata dedicado e talentoso. Neste ponto ele apresenta Elizabeth, criada como irmã adotiva, e Henry Clerval, seu amigo para a vida toda. Frankenstein interessa-se pelas ciências naturais,e acaba estudando livros de mestres alquimistas, especialmente Cornélio Agripa, Paracelso e Albertus Magnus até os 17 anos de idade, quando seus pais enviam-no para estudar na Universidade de Ingolstadt, na Alemanha. Porém, antes da partida sua mãe vem a falecer. Ao chegar em Ingolstadt o jovem Victor procura seus futuros mestres, que condenam fortemente o tempo de estudo dedicado aos mestres alquimistas, e apresentam-lhe as modernas ciências naturais. Empenhado em descobrir os mistérios da criação, Victor estuda febrilmente e acaba encontrando o segredo da geração da vida, o qual se recusa a detalhar ao seu interlocutor, o capitão Walton.
Frankenstein então dedica-se a criar um ser humano gigantesco, sacrificando o contato com a família e a própria saúde, e após dois anos obtém sucesso. Porém, Victor enoja-se com sua criação, e abandona-a, fugindo. É encontrado por seu amigo Clerval, que viera a Ingolstadt estudar. Exausto, sucumbe à febre, sendo cuidado por seu amigo pelos meses seguintes, até seu restabelecimento. Victor Frankenstein recebe uma carta de seu pai relatando o assassinato de William, o seu irmão mais novo, e pedindo a sua volta. Ao chegar em Genebra, é informado que Justine, uma criada muito querida da casa dos Frankenstein, é acusada do crime, sendo encontrada com ela a joia que o menino levava antes de desaparecer, e que não estava junto ao cadáver. Mesmo assim Victor está convencido de que Justine é inocente, e o verdadeiro culpado é a sua criatura. Porém as evidências contra ela são fortes e Justine é condenada a morte e executada pelo crime. Frankenstein passa a se sentir culpado por ter criado o monstro, e o segredo e a culpa passaram a lhe torturar.
Lutando contra o desespero, o doutor Frankenstein resolve escalar o Monte Branco. Durante a subida, é encontrado por sua criatura, que é surpreendentemente articulada e eloqüente. O monstro conta sua história, narrando como fugiu do laboratório de Frankenstein para uma floresta próxima, onde aprendeu a comer frutas e vegetais, e a usar o fogo. Porém, ao encontrar seres humanos era sempre escorraçado e agredido, então eventualmente esconde-se no depósito de lenha anexo a uma cabana. Lá, observa através de frestas na parede a vida de uma família pobre de ex-nobres, afeiçoando-se a eles e ajudando-os em segredo. A família consistia de um pai cego e um casal de irmãos. Aprende a língua e a escrita espionando as aulas que davam à noiva árabe do irmão, e encontra livros onde aprende sobre a vida e a virtude. Após longo tempo toma coragem para se apresentar a família, e consegue conversar com o pai cego, mas quando os filhos chegam e o vêem junto ao pai também escorraçam o monstro, e fogem para sempre da cabana. A criatura torna-se amargurada e resolve procurar seu criador, cujo diário descobrira no bolso do casaco que levou do laboratório na noite da fuga. Durante a travessia é sempre agredido pelos humanos.
Ao chegar em Genebra encontra o irmão mais novo de Victor, William, e assassina-o, incriminando depois Justine. Ao terminar sua história, o monstro exige a promessa de que Frankenstein construa uma fêmea para ele, prometendo por sua vez deixar a humanidade em paz e ir viver com a sua noiva nas selvas sul-americanas. Caso o cientista se recusasse, o monstro promete fazê-lo passar por tormentos inimagináveis. Extremamente contrariado, Frankenstein concorda, e ao voltar para Genebra torna-se noivo de Elizabeth, partindo com Clerval para a Inglaterra, a fim de cumprir a sua promessa. Na Grã-Bretanha, Frankenstein, após passar por Londres, onde havia os mais recentes avanços das ciências naturais e algumas cidades da Escócia vai para uma das ilhas do árquipelago das Orkneys, onde começa a construir a fêmea. Entretanto, ele muda de ideia, temendo criar uma raça de monstros que pudesse se virar não só contra ele, mas contra toda a raça humana. Após fazer várias considerações, Frankenstein decide que ele tem que sofrer as conseqüências por seus atos e não a humanidade, destruindo a criatura incompleta. O monstro acompanha o ato, e jura se vingar. Em seguida assassina Clerval. Frankenstein chega a ser acusado do crime, mas é inocentado por possuir um forte álibi. Seu pai vem lhe buscar e ambos retornam à Suíça. Mesmo devastado pela culpa e pela tristeza, Victor casa-se com Elizabeth e no mesmo dia sai para viajar em lua de mel. Na noite de núpcias, fica vigiando a casa, temendo um ataque da criatura contra ele, mas o monstro ataca Elizabeth e a estrangula. Victor volta a Genebra, e com a notícia da morte de Elizabeth, seu pai adoece e morre em seguida. Jurando vingança, o criador passa a perseguir a criatura, que o leva através de uma longa caçada em direção ao norte, prosseguindo pelos mares congelados, onde eventualmente são avistados pelo capitão Walton e sua tripulação. O navio dos exploradores fica preso no gelo, e Victor, já bastante doente, acaba morrendo. O capitão Walton então surpreende a criatura na cabine, no leito de morte de Frankenstein, pranteando seu criador. Ela diz para Walton que não havia mais o que temer pois seus crimes terminaram com a morte de Frankestein,e prometeu ir ao extremo Norte e lá ela cometeria o suicídio trazendo paz aos humanos.
Mary Shelley completou o romance em 1817 e Frankenstein ou o moderno Prometeu foi publicado em 1 de janeiro de 1818 por uma pequena editora de Londres, a Lackington, Hughes, Harding, Mavor & Jones, após ter sido rejeitada por duas outras editoras. A publicação não continha o nome da autora, somente um prefácio escrito por Percy Bysshe Shelley, seu noivo, e uma dedicatória a William Godwin, seu pai. A primeira edição foi feita em três volumes e teve impressas somente 500 cópias. Apesar das críticas desfavoráveis, a edição teve um sucesso de público quase imediato. Ficou bastante conhecida, principalmente através de adaptações para o teatro,e a obra foi traduzida para o francês. A segunda edição de Frankenstein foi publicada em 11 de agosto de 1823 em dois volumes, desta vez com o crédito como autora para Mary Shelley. Em 31 de outubro de 1831 a editora Henry Colburn & Richard Bentley lançou a primeira edição popular em um volume. Esta edição foi significativamente revisada por Mary Shelley, e continha um novo e longo prefácio escrito por ela, relatando a gênese da história (esta que tenho em mãos) . Esta edição é a mais conhecida e mais usada como base para traduções.
Frankenstein aborda diversos temas ao longo do texto, sendo o mais gritante a relação de criatura e criador, com óbvias implicações religiosas. Uma influência notável na obra é o poema Paraíso Perdido de John Milton, que aborda a criação do homem e sua subseqüente queda. A influência torna-se explícita tanto através da epígrafe que cita três versos do poema, quanto aparecendo diretamente em Frankenstein: é um dos livros que a criatura lê. A queda, ou a ruína, está bastante presente no livro de Shelley, que traça a destruição física e moral de Victor Frankenstein, e é aludida não só nas citações de Paraíso Perdido, como no próprio título da obra: O Moderno Prometeu. Prometeu é um personagem da mitologia grega, um titã que, ao roubar o segredo do fogo, o qual era reservado aos deuses, para doá-lo a humanidade, é severamente punido por Zeus. O paralelo com a trajetória de Victor Frankenstein é direto, e o livro deixa claro que o segredo da criação da vida a partir de matéria inanimada é de natureza divina. O poder exercido pela humanidade sobre a Natureza através da ciência e da tecnologia é outro tema principal da obra, e encaixa-se no espírito da época, o estágio inicial da Revolução Industrial.
Outros temas são abordados com menos ênfase. A amizade verdadeira é tratada, com o Capitão Walton desejando tornar-se amigo de Victor, e Victor elaborando sobre ela ao se referir a sua amizade com Clerval.
Preconceito, ingratidão e injustiça também estão presentes. A criatura é sempre julgada por sua aparência, e agredida antes de ter uma chance de se defender. Em um episódio, o monstro salva uma garotinha inconsciente e, ao tentar devolvê-la para seu pai, é baleado e acusado de tê-la agredido. A inveja também aparece, ao subverter os bons sentimentos iniciais do monstro. A expressão do sublime através da grandiosidade da Natureza é um tema caro ao Romantismo, e aparece em Frankenstein nas descrições das grandes planícies de gelo e das paisagens da Europa. Por fim, a inevitabilidade do destino, tema muito desenvolvido na literatura clássica, é constantemente aludida ao longo do romance, que é uma obra que se presta a múltiplas interpretações e leituras.
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